1995年，担任喜剧动画短片《TheLifeofLarry》的编剧；同年，担任喜剧动画短片《TheWhataCartoonShow》的编剧。1997年1月13日，担任编剧的喜剧动画片《CowandChicken》首播

1999年，参与配音的喜剧动画片《恶搞之家》首播，他凭借该片入围第27届安妮奖-杰出个人成就奖-TV动画配乐奖。2000年，由其出演的家庭剧《吉尔莫女孩》首播。2002年，为喜剧电影《小丽接电话》配音。2003年，参演家庭剧《彼茨一家》。

2005年，为喜剧动画片《美国老爹》配音；7月23日，参与配音的动画喜剧电影《斯蒂威.格瑞菲:未曝光的故事》在加拿大上映；同年，还为动画喜剧短片《AmericanDad:InsidetheCIA》配音。2006年，与山姆·莱文合作主演喜剧短片《生命是短暂的》；同年，担任亲情剧《赢家》的编剧。2007年，参与配音的动画科幻电影《机器鸡：星球大战特别篇》在美国上映。

2008年，与朗·普尔曼、塞尔玛·布莱尔联合出演的奇幻电影《地狱男爵2：黄金军团》上映；11月16日，参与配音的动画科幻电影《机器鸡：星球大战2》在美国上映。2009年2月23日，参与配音的动画科幻电影《飞出个未来：绿色狂想》上映；9月24日，出演的科幻剧《未来闪影》首播；同年，为喜剧动画片《克利夫兰秀》配音；此外，还参演了悬疑犯罪剧《识骨寻踪》。

2010年，出演由迈克尔·莱拜克执导的奇幻喜剧电影《牙仙》；同年，在纪录片中《迷航国度》出镜；12月21日，参与配音的动画科幻电影《居家男人：这是一个陷阱》在美国上映；12月19日，参与配音的动画电影《机器鸡：星球大战3》上映。2011年，与查理·辛合作主演喜剧电影《ComedyCentralRoastofCharlieSheen》。

2012年，担任第85届奥斯卡颁奖典礼的主持人；同年，执导喜剧电影《泰迪熊》，并为泰迪熊配音，该剧讲述了男主人公与他心爱的泰迪熊之间发生的趣事，他凭借该片入围第14届青少年选择奖-最佳电影配音奖。2013年1月25日，由其出演的喜剧电影《电影43》在美国上映；同年，担任亲情剧《老爸们》的制片人。

2014年，执导并主演西部喜剧电影《死在西部的一百万种方式》，饰演忠厚老实的农夫艾伯特；同年，担任纪录片《宇宙：穿越时空的冒险》的制片人。2015年，自编自导的电影《泰迪熊2》上映，该片讲述了已婚的泰迪想要孩子，和约翰踏上求子之路；同年，担任现代剧《直言无讳》的制片人；此外，还担任了动画片《边城小镇》的制片人。

2016年12月21日，与马修·麦康纳、瑞茜·威瑟斯彭联袂配音的动画喜剧电影《欢乐好声音》在美国上映，配音的角色为从林肯音乐学校毕业的街头艺人迈克。

2017年8月18日，由其出演的喜剧犯罪电影《神偷联盟》在美国上映；9月10日，与阿德琳妮·帕里奇、斯科特·格瑞恩斯联合主演的科幻剧《奥维尔星舰探索号》播出；11月22日，由其主演的音乐传记片《芭芭拉:音乐…回忆…魔力!》上映。

奥斯卡金像奖

• 2013第85届奥斯卡奖-最佳原创歌曲奖泰迪熊（提名）

安妮奖

• 2009第36届安妮奖-最佳TV动画/动画短片配音奖恶搞之家（提名）
• 2006第33届安妮奖-最佳TV动画配音奖恶搞之家（获奖）
• 1999第27届安妮奖-杰出个人成就奖-TV动画配乐奖恶搞之家（提名）

MTV电影奖

• 2016第25届MTV电影奖-最佳虚拟表演奖泰迪熊2（提名）
• 2013第22届MTV电影奖-最佳银幕搭档奖泰迪熊（获奖）
• 2013第22届MTV电影奖-最惊人场面奖泰迪熊（提名）
• 2013第22届MTV电影奖-最佳打斗场面奖泰迪熊（提名）
• 2013第22届MTV电影奖-最佳无上装表演奖泰迪熊（提名）

青少年选择奖

• 2012第14届青少年选择奖-最佳电影配音奖泰迪熊（提名）
• 2012第14届青少年选择奖-最佳电影打斗戏奖泰迪熊（提名）
• 2012第14届青少年选择奖-最佳电影火花奖泰迪熊（提名）
• 2011第13届青少年选择奖-最佳TV反派奖恶搞之家（提名）

在电影《泰迪熊》中，塞思·麦克法兰能将一只外表可爱但出口成脏的泰迪熊演绎得活灵活现。在电影《欢乐好声音》中，他又将以他夸张而自带幽默感的配音，塑造了一个受过专业音乐教育但却流落街头卖艺的恶霸老鼠迈克形象。

塞思·麦克法兰擅长进行喜剧电影等艺术创作，通过具有新鲜感和娱乐性的影片来表达自己的思想感情。他也是一个天才，有着自己独特的想法，非常真诚，平易近人，很好相处，人们有什么想法他都愿意倾听。同时，他是一个收放自如的演员，有着幽默的个性、出众的口才，而且他能编、能导、能演且能唱能跳。除此之外，他还擅长复制，但是他的电影叙事中最薄弱的环节就是缺乏故事线。